O projekte
Čo vieme
Vnútromaternicové úmrtie plodu (intrauterine fetal death, IUFD) je vo väčšine odporúčaní definované ako úmrtie plodu od 20. týždňa gravidity. Zostáva jedným z najzávažnejších a emocionálne najťaživejších výsledkov modernej pôrodníckej starostlivosti. Medzi uznávané príčiny patrí patológia placenty (vaskulárna malperfúzia, zápalové lézie), štrukturálne a chromozómové abnormality plodu, vnútromaternicová infekcia, komplikácie pupočníka a akútne pôrodnícke príhody, ako je abrupcia placenty. Odhaduje sa, že genetické faktory sú podkladom približne 10 – 25 % prípadov: väčšinu tvoria chromozómové abnormality (trizómie 21, 18 a 13, monozómia X), zatiaľ čo monogénové ochorenia sa zisťujú približne v 1 – 6 %.
V ostatnom desaťročí konvenčné karyotypovanie do veľkej miery nahradila chromozómová mikročipová analýza (CMA), pretože zachytáva submikroskopické zmeny počtu kópií s výrazne vyšším rozlíšením a dá sa vykonať aj z neživotaschopného alebo macerovaného tkaniva. Sekvenovanie novej generácie posunulo možnosti ešte ďalej: v prípadoch s normálnym nálezom CMA a bez materskej či pôrodníckej príčiny odhalí exómové sekvenovanie pravdepodobne kauzálny variant približne v 8,5 %, čím sa celková výťažnosť genetického testovania zvyšuje na približne 18 %. Zúčastnené gény zasahujú do elektrofyziológie srdca (napr. syndróm dlhého QT), nervovosvalovej funkcie a fetálnej akinézy, metabolickej homeostázy, včasných vývinových dráh a funkcie placenty. Popri týchto fetálnych príčinách predstavujú klinicky ovplyvniteľnú príčinu zlyhania placenty a neskorého úmrtia plodu materské imunitne podmienené mechanizmy – predovšetkým pôrodnícky antifosfolipidový syndróm – a zvýšenie rizika mŕtvorodenosti sa opisuje aj pri dedičných trombofíliách, ako sú faktor V Leiden, variant protrombínu G20210A a deficit antitrombínu.
Čo zostáva neznáme
Aj po kompletnom postmortálnom vyšetrení zostáva 25 – 60 % mŕtvorodení nevysvetlených. Tento podiel udržiava viacero medzier. Výťažnosti diagnostiky uvádzané v literatúre sú len čiastočne porovnateľné, pretože štúdie sa líšia v hranici gestačného veku, v hĺbke fenotypizácie plodu a placenty, v stratégii sekvenovania aj v praxi klasifikácie variantov. Interpretáciu ďalej limituje neúplná penetrancia, vysoký podiel variantov neistého významu, častá absencia rodičovských (trio) vzoriek a skutočnosť, že gény nevyhnutné pre včasný vývin človeka sú systematicky poddimenzované v databázach vybudovaných na ochoreniach zlučiteľných s postnatálnym prežívaním. Pre tento projekt je najpodstatnejšie, že spektrum genetických patológií u mŕtvonarodených plodov nebolo v slovenskej populácii nikdy analyzované. Slovenskí klinici sa opierajú o údaje získané v krajinách s odlišnými systémami prenatálneho skríningu a žiadne národné odporúčanie zatiaľ nedefinuje, ktoré genetické vyšetrenia sa majú po úmrtí plodu vykonať a kedy.
Čo chceme urobiť
Projekt GIFD si kladie za cieľ určiť spektrum genetických zmien u plodov, ktoré zomreli od 20. týždňa gravidity, v slovenskej populácii. Tkanivo z reprodukčných strát sa analyzuje spolu so vzorkami krvi rodičov metódami QF-PCR, MLPA, Sangerovho sekvenovania a sekvenovania novej generácie, komparatívnej genómovej hybridizácie na čipe alebo digitálnej PCR. Zistené varianty sa posudzujú z hľadiska kauzality v kontexte genotypov rodičov a v spolupráci s patológmi sa korelujú s histopatologickým nálezom plodu a placenty tak, aby bolo možné prepojiť variabilné morfologické prejavy s podkladovým genetickým mechanizmom. Všetky odobraté vzorky tvoria biobanku dostupnú pre ďalší výskum.
Hlavným výstupom je diagnostický algoritmus: stupňovitý, metodicky nenáročný a finančne realistický postup testovania, optimalizovaný na abnormality, ktoré sú pri mŕtvorodeniach na Slovensku skutočne najčastejšie. Bude publikovaný vo viacerých metodických variantoch, aby ho jednotlivé pracoviská mohli prevziať podľa vlastného prístrojového vybavenia, personálneho obsadenia a rozpočtu a aby ho bolo možné zaviesť celoštátne. Pre rodiny znamená presnejšie etiologické zaradenie lepšie podložené poradenstvo o riziku opakovania a v prípade zisteného ovplyvniteľného mechanizmu, akým je antifosfolipidový syndróm, aj reálnu vyhliadku na cielenú prevenciu v ďalšej gravidite.
